LA IMPORTANCIA DE LA ELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANO Y LA DOSIS APROPIADA: ANTIBIOTERAPIA ADECUADA VS ANTIBIOTERAPIA ÓPTIMA

 Andrés Canut Blasco. 

Jefe de Servicio de microbiología del Hospital Universitario de Araba

La utilización de los antibióticos de una forma racional y apropiada puede contribuir a la reducción de la morbilidad y mortalidad asociada a infecciones. El uso inadecuado de los antimicrobianos puede ser responsable de una mayor tasa de fracaso terapéutico, mayor toxicidad y mortalidad, incremento en los costes y aparición de resistencias.

Cuando la S de sensible no es suficiente

Se define antibioterapia adecuada como el régimen terapéutico con actividad demostrada in vitro frente al microorganismo causal, por ejemplo, cuando el microorganismo aislado de la muestra clínica es sensible (S) al tratamiento empírico inicialmente prescrito. Sin embargo, el perfil de sensibilidad del microorganismo, sensible (S), intermedio (I) o resistente (R) no aporta información sobre la dosificación más apropiada, y puede darse el caso de que a pesar de prescribir un antibiótico al cual la bacteria diana es sensible, la evolución clínica del paciente no sea favorable (1). Esto es debido a que el éxito terapéutico de la antibioterapia es multifactorial y depende no sólo de la interacción entre el fármaco y el patógeno, sino de su virulencia y del estado del sistema inmunitario del paciente. Por tanto, la idoneidad de un tratamiento antibiótico no solo está condicionada por una adecuada selección del antibiótico (el microorganismo debe ser sensible in vitro), sino que también va depender del régimen de dosificación utilizado (2).

Se define antibioterapia óptima como la selección del antimicrobiano y el régimen de dosificación adecuados que consiguen los mejores resultados clínicos con los mínimos efectos adversos para el paciente y el mínimo impacto en el desarrollo de resistencias (1). Aunque hay muchos estudios tanto in vitro como in vivo que demuestran la importancia de la exposición al antibiótico para la erradicación bacteriana (3) y para la minimización de aparición de resistencias (4,5), son pocos los estudios que describen la importancia que tiene la dosificación o la exposición al antibiótico en la resolución clínica (6).

Parámetros farmacodinámicos. Índices de eficacia

Cuantifica la actividad de un agente antimicrobiano, que está condicionada por las concentraciones que se alcanzan en el lugar de acción, dependientes del comportamiento farmacocinético, y de la sensibilidad del microorganismo al antibiótico, expresada como CMI (concentración mínima inhibitoria) (7). Desde el punto de vista de la actividad farmacodinámica, los antibióticos se clasifican en función del tipo de actividad antibacteriana y de la presencia de efecto post-antibiótico (EPA). Así, la actividad antibacteriana puede ser concentración dependiente si al aumentar la concentración del agente se produce una mayor eliminación del microorganismo, o tiempo dependiente, si la actividad antimicrobiana depende de la duración de la exposición del microorganismo al antibiótico (ver figura 1). El término "efecto post-antibiótico" se refiere al tiempo que se requiere para que el patógeno recupere el crecimiento normal después de la exposición al agente antimicrobiano (2). 

Figura 1. Actividad antibacteriana concentración dependiente (Cmax/CMI), tiempo dependiente (T>CMI) y concentración independiente con EPA (AUC/CMI).

Teniendo esto en cuenta, los antibióticos se pueden clasificar en tres grupos (8):

·Antibióticos con actividad concentración dependiente y prolongado efecto post-antibiótico. Para estos antibióticos, los parámetros relacionados con la eficacia son Cmax/CMI y/o el AUC24h/CMI (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo en un intervalo de 24 horas/CMI). Estos antibióticos se utilizan a altas dosis, y el prolongado EPA permite utilizar intervalos de dosificación amplios (una dosis diaria). Ejemplos de este grupo son:

· Aminoglucósidos. Cmax/CMI ≥ 10-12

· Fluoroquinolonas. AUC24h/CMI ≥ 25-30 (infecciones no graves e infección respiratoria por Streptococcus pneumoniae), AUC24h ≥ 125 (infecciones graves y en inmunodeprimidos).

· Metronidazol. Índice PK/PD no está establecido.

· Daptomicina. AUC24h/CMI ≥ 666

· Antibióticos con actividad tiempo dependiente y efecto post-antibiótico mínimo o moderado. El objetivo de la terapia es conseguir una larga exposición al antibiótico. Para los antibióticos incluidos en este grupo, el tiempo durante el cual las concentraciones permanecen por encima de la CMI (T>CMI) es el parámetro relacionado con la erradicación bacteriana y la respuesta microbiológica. Este parámetro se denomina tiempo de eficacia. Cuanto menor es la semivida de eliminación, mayor es la frecuencia con la que hay que administrar estos antibióticos. Si la semivida es inferior a dos horas es difícil mantener un T>CMI por encima del 100% del intervalo de dosificación. En algunos casos, la perfusión continua es la forma más efectiva de administrar estos antibióticos, especialmente si se requiere un valor alto de T>CMI. Los betalactámicos y los macrólidos son antibióticos que pertenecen a este grupo.

· Betalactámicos. Penicilinas ƒT>CMI > 50% (el tiempo durante el cual la concentración de fármaco libre está por encima de la CMI debe ser superior al 50% del intervalo de dosificación); cefalosporinas y aztreonam ƒT>CMI > 60-70% y carbapenemas ƒT>CMI > 30-40%.

· Macrólidos. ƒT>CMI > 40%

· Antibióticos con actividad concentración-independiente y prolongado efecto post-antibiótico. Al aumentar la concentración de estos antibióticos, la erradicación bacteriana aumenta solo ligeramente, pero se consigue una prolongada inhibición del crecimiento. El objetivo en estos casos es optimizar la dosis y el AUC24h/CMI es el parámetro relacionado con la eficacia. Este es el perfil de actividad de:

. Glucopéptidos. Vancomicina: AUC24h/CMI ≥ 400

. Linezolid. AUC24h/CMI ≥ 100

. Tetraciclinas. AUC24h/CMI ≥ 15-25

. Clindamicina. Índice PK/PD no establecido

. Azitromicina. AUC24h/CMI ≥ 25

. Glicilciclinas. Tigeciclina: AUC24h≥ 15-20

El valor de la CMI

Todos los índices de eficacia PK/PD giran en torno al valor de la CMI (9). A pesar de su importancia hay varios problemas que lastran su uso y valoración.

- Técnicos. Se considera aceptable una desviación en los valores de CMI en un rango de al menos 1-2 diluciones al doble en los antibiogramas comerciales.

- Se estudian pequeños rangos de diluciones al doble en torno a los puntos de corte de sensibilidad y resistencia en la mayoría de antibiogramas comerciales de microdilución automatizada. Por ejemplo, si un antibiótico tiene los puntos de corte de sensibilidad y resistencia en ≤ 8 mg/L y ≥ 32 mg/L, respectivamente, la mayor parte de sistemas automatizados sólo estudiará tres concentraciones (8, 16 y 32 mg/L). Si una bacteria no crece en el pocillo de 8 mg/L se informa como S, pero no es lo mismo que tenga un valor en el límite superior de la sensibilidad (8 mg/L) que un valor de CMI muy bajo (por ejemplo, 0,5 mg/L). Por el contrario, si una bacteria crece en el pocillo de 32 mg/L será informado como R, pero si la CMI es 32 mg/L podría ser tratado con una dosis más elevada de antibiótico o bien con un régimen de dosificación diferente como la infusión extendida. En cambio, si la CMI fuera 256 mg/L no podría incrementarse la exposición sin aumentar el riesgo de toxicidad para el paciente.

- Los informes de sensibilidad acumulada en la mayor parte de hospitales recogen los % de sensibilidad/resistencia, pero en escasas ocasiones informan de las distribuciones de los valores de CMI por combinaciones antibiótico-microorganismo centinela. A día de hoy es aconsejable evaluar la desviación de los valores de CMI a lo largo de los años en algunos microorganismos multirresistentes a los antibióticos de especial utilidad (antipseudomónicos en P. aeruginosa, antiestafilocócicos en SARM, etc.) (10).

- Algunos microbiólogos olvidan que los puntos de corte de S de CLSI o EUCAST están basados en los regímenes de dosificación y que hay tantos puntos de corte como pautas de dosificación. Para CLSI, una enterobacteria con un valor de CMI a meropenem de 1 mg/L es S y este punto de corte está basado en un régimen de dosificación de 1 g cada 8 horas por infusión corte de 30 minutos. Por el contrario, con un valor de CMI de 8 mg/L la enterobacteria sería considerada R. No obstante, las simulaciones de Montecarlo y los estudios clínicos demuestran que una infusión extendida de 3 horas de 2 g cada 8 horas obtiene una exposición adecuada frente a cepas con valores de CMI ≤ 16 mg/L (11).

- La mayoría de los clínicos que reciben los resultados de sensibilidad en valores de CMI no han recibido entrenamiento específico para su adecuada interpretación. 

Referencias

1. Gillespie EL, Kuti JL, Nicolau DP. When "S" does not mean success: the importante of choice of antibiotic and dose on clinical and economic outcomes of severe infection. Conneticut Medicine 2005; 69: 203-210.

2. Scaglione F, Paraboni L. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of antibacterials in the Intensive Care Unit: setting appropriate dosing regimens. Int J Antimicrob Agents. 2008; 32: 294-301.

3. Craig WA. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1-12.

4. Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, Hyatt JM, Cheng A, Ballow CH, Schentag JJ. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 521-7.

5. Roberts JA, Kruger P, Paterson DL et al. Antibiotic resistance-what's dosing got to do with it? Crit Care Med 2008; 36: 2433-40.

6. McKinnon PS, Paladino JA, Schentag JJ. Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T.MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 345-51.

7. Canut Blasco A, Aguilar Alfaro L, Cobo Reinoso J, Giménez Mestre MJ, Rodríguez-Gascón A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis in microbiology: a tool for the evaluation of the antimicrobial treatment. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015;33:48-57.

8. Scaglione F. Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) considerations in the management of Gram-positive bacteraemia. . Int J Antimicrob Agents; 2010; 36S: S33-S39.

9. Kuti JL. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: a guide for your stewardship program. Rev Med Clin Condes 2016; 27: 615-624.

10. Canut-Blasco A, Calvo J, Rodríguez-Díaz JC, Martínez-Martínez L. Antimicrobial susceptibility cumulative reports. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016;34:524-30.

11. Isla A, Canut A, Arribas J, Asín-Prieto E, Rodríguez-Gascón A. Meropenem dosing requirements against Enterobacteriaceae in critically ill patients: influence of renal function, geographical area and presence of extended-spectrum β-lactamases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35:511-9.